Η κεντρική τράπεζα της χώρας ιδρύθηκε το 1927 επί Προεδρίας της Δημοκρατίας του Παύλου Κουντουριώτη και Πρωθυπουργίας του Αλεξάνδρου Ζαΐμη, με βάση το άρθρο 4 του Πρωτοκόλλου της Γενεύης. Η πρόταση για τη δημιουργία της κεντρικής τράπεζας έγινε από την Κοινωνία των Εθνών προκειμένου να στηριχθούν οι προσπάθειες της ελληνικής κυβέρνησης να αντιμετωπίσει τα σοβαρά οικονομικά και δημοσιονομικά προβλήματα της εποχής. Το Πρωτόκολλο της Γενεύης, προέβλεπε την έγκριση δανείου ύψους 9.000.000 λιρών στερλινών και υπεγράφη μεταξύ των Κυβερνήσεων Γαλλίας, Μ. Βρετανίας και Ιταλίας αφ’ ενός και της Κυβέρνησης της Ελλάδας αφ’ ετέρου.

Οι εργασίες της ξεκίνησαν σαν σήμερα, στις 14 Μαΐου 1928, με πρώτο Διοικητή τον Αλέξανδρο Διομήδη και προσωπικό 500 ατόμων. Από τότε έως και την αντικατάσταση του εθνικού νομίσματος από το ευρώ το 2002 η Τράπεζα της Ελλάδος είχε το αποκλειστικό προνόμιο της έκδοσης χαρτονομισμάτων.

Στη συνέχεια, η Τράπεζα άνοιξε έναν αριθμό Πρακτορείων και Υποκαταστημάτων κυρίως για την τροφοδότηση των τοπικών αγορών σε χαρτονόμισμα και για τη διενέργεια πληρωμών ή/και εισπράξεων για λογαριασμό του Δημοσίου.

Στη νέα, κεντρική, τράπεζα μεταβιβάστηκαν από την Εθνική Τράπεζα στοιχεία ενεργητικού (κυρίως χρυσός και ομόλογα του Δημοσίου) και παθητικού (το εκδοθέν χαρτονόμισμα και ιδίως οι καταθέσεις του Δημοσίου).

Όπως αναφέρεται στο ‘Aρθρο 4 του αρχικού Καταστατικού της Τράπεζας της Ελλάδος “κύριον καθήκον της Τραπέζης είναι η εξασφάλισις της σταθερότητος της εις χρυσόν αξίας των γραμματίων αυτής. Προς τον σκοπόν τούτον θα ρυθμίζη, εντός των ορίων του Καταστατικού αυτής, την κυκλοφορίαν και την πίστιν εν Ελλάδι”.

Στις 4 Απριλίου 1938 εγκαινιάστηκε το κεντρικό κτίριο επί της οδού Ελευθερίου Βενιζέλου (Πανεπιστημίου) 21. Μέχρι το 1938 η Τράπεζα φιλοξενήθηκε στο κτίριο της Κτηματικής Τράπεζας στην οδό Ελευθερίου Βενιζέλου (Πανεπιστημίου) 28. Το κεντρικό κτίριο της Τράπεζας (εμβαδού 6.025 μ2) βρίσκεται στην καρδιά της Αθήνας, στην οδό Ελευθερίου Βενιζέλου 21, και αποτελεί αντιπροσωπευτικό δείγμα έκφρασης ακαδημαϊσμού της αρχιτεκτονικής των δημοσίων κτιρίων στην Ελλάδα του μεσοπολέμου.

Κατά τη θεμελίωση του κεντρικού καταστήματος της Τράπεζας στις 20 Νοεμβρίου του 1933, ο τότε Διοικητής της, Εμμανουήλ Τσουδερός, τηρώντας το έθιμο του “χρυσώματος” τοποθέτησε στα θεμέλια του κτιρίου, εντός κρυστάλλινου δοχείου, αρχαία νομίσματα από διάφορες ιστορικές περιόδους και περιοχές της χώρας: από την Κνωσσό της Κρήτης μέχρι την αρχαία Μακεδονία, χωρίς φυσικά να παραβλέψει το νόμισμα της αρχαίας Αθήνας με την απεικόνιση της Αθηνάς, η οποία αποτελεί σύμβολο της ίδιας της Τράπεζας. Τηρώντας το έθιμο του φυλαχτού που δίνουν στα νεογέννητα ο Εμμανουήλ Τσουδερός τοποθέτησε επίσης στο δοχείο ένα χρυσό βυζαντινό νόμισμα των Αγίων Κωνσταντίνου και Ελένης.

Απέναντι από την είσοδο του κεντρικού θησαυροφυλακίου της Τράπεζας βρίσκεται ένα μικρό παρεκκλήσι και, εντοιχισμένη, μια ψηφιδωτή σύνθεση του Ιταλού καλλιτέχνη Amedeo Madellaro, βασισμένη στο έργο του ζωγράφου Αγήνωρα Αστεριάδη “Ο Άγιος Κωσταντίνος και η Αγία Ελένη”, με την οποία η Τράπεζα τίμησε τη χειρονομία του τότε Διοικητή της.

Μετά το Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο, το κτίριο επεκτάθηκε αρχικά προς τις οδούς Ομήρου και Εδουάρδου Λω και αργότερα, τη δεκαετία του 1970, στην οδό Σταδίου, καταλαμβάνοντας έτσι ολόκληρο το οικοδομικό τετράγωνο. Στο κτίριο προσετέθη ακόμη ένας όροφος το 1982.

Το 1989, με απόφαση του Υπουργείου Πολιτισμού, το κτίριο χαρακτηρίστηκε ιστορικό διατηρητέο μνημείο.