Μια μελέτη βρήκε έναν απροσδόκητο νέο στόχο φαρμάκων για την οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML) που θα μπορούσε να ανοίξει νέες οδούς για την ανάπτυξη αποτελεσματικών θεραπειών ενάντια σε αυτή τη δυνητικά θανατηφόρα ασθένεια. Οι ερευνητές του Ινστιτούτου Wellcome Trust Sanger, του Ινστιτούτου Gurdon και των συνεργατών τους βρήκαν ότι η αναστολή του γονιδίου METTL3 καταστρέφει τα κύτταρα AML ανθρώπου και ποντικού, χωρίς να βλάψει τα μη λευχαιμικά κύτταρα του αίματος.

3 Έλληνες ερευνητές συμμετείχαν στην έρευνα, η οποία δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature (27 Νοεμβρίου 2017). Η μελέτη αποκαλύπτει γιατί απαιτείται το METTL3 για την επιβίωση κυττάρων AML, αποκρυπτογραφώντας τον νέο μηχανισμό που χρησιμοποιεί για να ρυθμίσει πολλά άλλα γονίδια λευχαιμίας.

Η οξεία μυελογενής λευχαιμία (AML) είναι ένας επιθετικός καρκίνος του αίματος που επηρεάζει τους ανθρώπους όλων των ηλικιών, απαιτώντας συχνά μήνες έντονης χημειοθεραπείας και παρατεταμένες εισαγωγές στο νοσοκομείο. Αναπτύσσεται σε κύτταρα του μυελού των οστών, αποθώντας τα υγιή κύτταρα, με αποτέλεσμα να οδηγούν σε απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις και αιμορραγία. Οι κύριες θεραπείες παρέμειναν αμετάβλητες για δεκαετίες και λιγότεροι από ένας στους τρεις ανθρώπους επιβίωσαν από τον καρκίνο.

Για να εντοπίσουν πιθανούς νέους τρόπους αντιμετώπισης της AML, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν την τεχνολογία επεξεργασίας γονιδίων CRISPR-Cas9 για την ανίχνευση καρκινικών κυττάρων και των ευπαθών σημείων τους. Δημιούργησαν κύτταρα λευχαιμίας ποντικιών με μεταλλάξεις στα γονίδια που μπορεί να στοχεύονται στα ανθρώπινα κύτταρα AML και εξέτασαν συστηματικά κάθε γονίδιο, βρίσκοντας ποια ήταν απαραίτητα για την επιβίωση της AML.

Οι ερευνητές κατέληξαν σε 46 πιθανά υποψήφια γονίδια, πολλά από τα οποία παράγουν πρωτεΐνες που θα μπορούσαν να τροποποιήσουν το RNA. Μεταξύ αυτών, το METTL3 ήταν ένα από τα γονίδια με το ισχυρότερο αποτέλεσμα. Διαπίστωσαν ότι ενώ ήταν απαραίτητο για την επιβίωση των κυττάρων AML, δεν ήταν απαραίτητο για τα υγιή κύτταρα του αίματος, καθιστώντας το καλύτερο πιθανό στόχο των φαρμάκων.

Ο καθηγητής Τόνυ Κουζαρίδης, επικεφαλής του κοινού σχεδίου από το Ινστιτούτο Gurdon του Πανεπιστημίου του Cambridge, δήλωσε: “Νέες θεραπείες για την AML χρειάζονται απεγνωσμένα και ψάχναμε γονίδια που θα ήταν καλοί φαρμακευτικοί στόχοι. Εντοπίσαμε το ένζυμο μεθυλοτρανσφεράσης METTL3 ως έναν εξαιρετικά βιώσιμο στόχο έναντι της AML. Η μελέτη μας θα εμπνεύσει φαρμακευτικές προσπάθειες για την εξεύρεση φαρμάκων που αναστέλλουν συγκεκριμένα το METTL3 για τη θεραπεία της AML. “

Για να παραχθούν πρωτεΐνες σε ένα κύτταρο, το DNA μεταγράφεται σε αγγελιαφόρο RNA, το οποίο στη συνέχεια μεταφράζεται στις πρωτεΐνες που χρειάζεται το κύτταρο. Ωστόσο, οι τροποποιήσεις του RNA μπορούν να ελέγξουν αν παράγεται μια πρωτεΐνη. Αυτός είναι ένας τύπος γονιδιακής ρύθμισης που αποκαλύφθηκε πρόσφατα και ονομάζεται επεξεργασία RNA.

Έχοντας εντοπίσει έναν πιθανό στόχο στο METTL3, οι ερευνητές διερεύνησαν πώς λειτουργούσε. Ανακάλυψαν ότι η πρωτεΐνη που παράγεται από το METTL3 δεσμεύεται στην αρχή 126 διαφορετικών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων αρκετών που απαιτούνται για επιβίωση κυττάρων AML. Στη συνέχεια, καθώς παράγονται RNAs, η πρωτεΐνη METTL3 προσέθεσε μεθυλομάδες στο μεσαίο τους τμήμα, κάτι που δεν είχε παρατηρηθεί προηγουμένως.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι αυτές οι μέσες ομάδες μεθυλίου αύξησαν την ικανότητα των RNAs να μετατραπούν σε πρωτεΐνες. Στη συνέχεια έδειξαν ότι όταν αναστέλλεται το METTL3, δεν προστέθηκαν στο RNA ομάδες μεθυλίου. Αυτό εμπόδισε την παραγωγή των βασικών πρωτεϊνών τους, έτσι τα κύτταρα AML άρχισαν να πεθαίνουν.

Ο Δρ Κωνσταντίνος Τζελέπης, κύριος ερευνητής της μελέτης από το Wellcome Trust Sanger Institute, δήλωσε: “Αυτή η μελέτη αποκάλυψε έναν εντελώς νέο μηχανισμό γονιδιακής ρύθμισης στην AML, που λειτουργεί μέσω τροποποιήσεων του RNA. Ανακαλύψαμε ότι η αναστολή της δραστηριότητας μεθυλοτρανσφεράσης του METTL3 θα σταματούσε τη μετάφραση ολόκληρου του συνόλου πρωτεϊνών που χρειάζεται η λευχαιμία. Ο μηχανισμός αυτός δείχνει ότι ένα φάρμακο για την αναστολή της μεθυλίωσης θα μπορούσε να είναι αποτελεσματικό κατά της AML χωρίς να επηρεάζει τα φυσιολογικά κύτταρα. “

Ο Δρ Γιώργος Βασιλείου, από κοινού υπεύθυνος του έργου από το Sanger Institute και Σύμβουλος αιματολόγος στα Πανεπιστημιακά Νοσοκομεία του Cambridge NHS Trust, δήλωσε: “Η AML είναι μια ασθένεια που επηρεάζει τους ανθρώπους σε όλο τον κόσμο, οι θεραπείες μας έχουν αλλάξει ελάχιστα εδώ και δεκαετίες και τα αποτελέσματα παραμένουν φτωχά για την πλειοψηφία των ασθενών. Πιστεύαμε ότι έπρεπε να σκεφτούμε διαφορετικά και να εξετάσουμε σε νέα μέρη τρόπους αντιμετώπισης της νόσου και στο METTL3 βρήκαμε έναν συναρπαστικό νέο στόχο για τα φάρμακα. Ελπίζουμε ότι αυτή η ανακάλυψη θα οδηγήσει σε πιο αποτελεσματικές θεραπείες που θα βελτιώσουν την επιβίωση και την ποιότητα ζωής των ασθενών”.

Διαβάστε επίσης:

Αναζητά νέα βιολογικά μονοπάτια και θεραπείες για την Οξεία Μυελογενή Λευχαιμία

Έλληνες ερευνητές ανακάλυψαν την “αχίλλειο πτέρνα” της λευχαιμίας