Ο Γιάννης Νεγρεπόντε βρέθηκε στο διπλωματικό σώμα των Ηνωμένων Πολιτειών το 1960, την εποχή που ο πόλεμος του Βιετνάμ εξελισσόταν και εστάλη με το διπλωματικό σώμα στην πρεσβεία της Σαϊγκόν στο Νότιο Βιετνάμ. Από το 1971 έως το 1973 υπήρξε το δεξί χέρι του Χένρι Κίσινγκερ. Από το 1981 έως το 1985 υπήρξε Αμερικανός Πρεσβευτής στην Ονδούρα ενώ οι ικανότητές του, τον ανέδειξαν ως το άτομο των «ειδικών αποστολών», με αποτέλεσμα οι ρόλοι που του ανατίθενται να έχουν πάντα αυξημένο δείκτη δυσκολίας.. Επί προεδρίας Ρήγκαν αλλά και Μπους ο Νεγρεπόντε υπήρξε Αναπληρωτής Σύμβουλος Εθνικής Ασφάλειας των ΗΠΑ. Το 1997 αναμενόταν να γίνει Πρεσβευτής της Ελλάδας, όμως λόγω αναταραχών στην Ονδούρα όπου και είχε υπηρετήσει για πολλά χρόνια, κρίθηκε σκόπιμο να ακολουθήσει άλλο δρόμο στην καριέρα του.

Στην προσωπική του ζωή, ο Γιάννης Νεγρεπόντε, είναι παντρεμένος με την Diana Mary Villiers και έχουν πέντε παιδιά, όλα υιοθετημένα! Ο Γιάννης, η Αλεξάνδρα, ο Γιώργος, η Σοφία και η Μαρίνα Νεγρεπόντε, η οποία φαίνεται ότι από νωρίς έχει επιλέξει να πορευθεί στα χνάρια του πατέρα της, καθώς σήμερα, εργάζεται στο Παγκόσμιο πρόγραμμα σίτισης των Ηνωμένων Εθνών.